| 최초의 "약물 표적화" 현미경 사진 발표 | ||
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  중국의학과학원 기초의학연구소 왕천쉬안(王晨轩) 연구팀이 촬영한 "약물 표적화" 현미경 사진은 "Science Advances"에 게재되었다. 해당 사진에 따르면, 약물분자(티오플라빈 T)가 생명체 내의 표적 단백질과 결합하여 약물 효과를 발휘하려고 할 때, 단일분자가 단백질과 결합하는 것이 아니라 자동으로 레고 블록처럼 조립되어 합력하여 표적을 공격한다. 이러한 기지가 넘치는 모습은 기존에 상상했던 것과 완전히 다르다. 해당 발견이 가져올 파격적 변화는 무엇인지? 왜 기존에는 이런 사진을 찍지 않았는지? 약물분자는 어떻게 레고 블록처럼 조립될 수 있는지? 사진 중의 두 주체인 티오플라빈 T와 아밀로이드단백질은 저중합체 구조로 결합되어 약물분자가 레고 블록처럼 자동으로 조립될 수 있는 최고의 증거를 제공한다. 기존의 "자물쇠와 열쇠 모델" 이론에 따르면, 약물분자는 반드시 단백질과 빈틈없이 결합되어야 표적을 공격할 수 있다. 즉, 하나의 열쇠가 하나의 자물쇠를 연다. 그러나, 해당 현미경 관측 결과에 따르면, 약물분자는 저중합체 방식으로 작용하며 절반의 열쇠만으로도 자물쇠를 열 가능성이 있다. 이는 최초로 관측된 "약물 표적화" 상태로 약물분자 설계에 도움을 줄 수 있다. 약물 설계에서 선택성 저중합체 효과를 약물분자의 구조 설계와 최적화에 응용하여 약물의 저중합체화 메커니즘을 파악하고 저중합체 구조를 조작함으로써 약물 단일분자가 아닌 약물 클러스터를 "단위"로 수용체 단백질을 표적화할 수 있다. 티오플라빈 T와 그 표적분자인 아밀린단백질(아밀로이드단백질의 일종)을 연구 대상으로 한 이유에 대해서 연구진은 생명의 거대분자인 단백질은 오류가 발생하기만 하면 종종 휘감기어 착란이 발생하며 정확한 접힘 형태에서 잘못된 접힘 형태로 바뀌고 최종적으로 아밀로이드 침전을 형성하여 아밀로이드 단백질과 많은 질병을 초래한다고 밝혔다. 흔히 알려진 아밀로이드 단백질은 β-아밀로이드 단백질로 알츠하이머 환자의 신경세포에 자주 나타난다. 많은 제약 회사가 막대한 개발비용을 들여 아밀로이드 침전을 없애는 방법을 연구하였지만 지금까지 성공하지 못했다. 또한, 제2형 당뇨병, 헌팅톤무도병 등 질병에도 아밀로이드 단백질의 그림자가 있다. 따라서, 아밀로이드 단백질과 약물분자의 작용 메커니즘 연구는 많은 질병 치료에 도움을 준다. 티오플라빈 T는 이러한 병적인 아밀로이드 단백질과 특이적으로 결합할 수 있는 분자이며 또한, 발색의 이점도 있기 때문에 현재로서는 치료 방법이 없는 많은 질병의 치료와 관련이 있다. 티오플라빈 T는 수용체 단백질 표면에서 2합체(머리와 꼬리 연결), 2합체(어깨와 어깨 연결), 4합체, 6합체 등 4가지 저중합체 상태로 존재한다. 연구진은 주사터너링현미경을 이용하여 샘플을 통과하는 전자가 단백질과 약물분자를 직접 포착하는 모습을 기록했다. 단백질 사진 촬영은 아주 어렵다. 연구진은 먼저 결정체 회절법을 이용한 후, 냉동전자현미경 방법을 이용하였다. 그러나, 모든 단백질 촬영에 모두 성공한 것은 아니다. 단백질이 질서정연하게 배열되어야만 촬영 조건을 만족시킨다. 약물분자와 결합하는 단백질분자를 촬영하기 위해서 원자, 아원자의 미세구조를 관찰하는 초고해상도 주사터널링현미경을 이용하여 하드웨어, 소프트웨어, 알고리즘을 새롭게 개발해야 한다. 주사터널링현미경은 양자역학 중 터널링 효과를 통하여 샘플을 통과하는 전자가 단백질과 약물분자를 직접 포착하는 모습을 기록한다. 따라서, 초기의 주사터널링현미경 작업은 진공상태에서 수행되어야 한다. 연구진은 세계 최초로 상온 상압에서 주사터널링현미경을 이용하여 화학분자 관찰을 달성했다. 연구진은 지속적인 설비 개선 및 새로운 데이터 수집 방법 개발을 통하여 해당 방법의 가능성을 충분히 보여주었다. 연구진은 "약물 표적화" 현미경 사진 촬영을 위해 단백질의 기저 흡착기술, 샤페로닌(Chaperone) 고정 기술, 스캐닝 프로브의 펄스 기술 등 일련의 특허 기술을 개발하고 전체 "촬영" 과정을 탐구하고 최적화하였다. 해당 사진은 생물, 물리 영상 등 다양한 분야의 수년간의 혁신 성과를 담았다. 전체 촬영 기술은 복잡하고 규칙을 형성하기 어렵다. 전문 인력이 1년 또는 수년간의 훈련을 거쳐야만 해당 시스템을 파악할 수 있다. 약물분자의 레고 블록 사진은 기존의 약물 설계 절차를 간소화하기 위한 이론적 기반을 마련하고 그 임상 가치가 점차 부각될 전망이다. 소분자 약물은 대분자 약물이 통과할 수 없는 장벽을 통과할 수 있다. 약물 설계는 자물쇠를 여는 열쇠를 만드는 과정이다. 질병 관련 단백질 구조에 대비해 역성 약물을 설계하기 위해서는 유기화학, 컴퓨터 지원 약물 설계의 이론화학 등 분야의 인력이 함께 단백질 활성 센터와 매칭되는 충분히 큰 열쇠를 구축해야 한다. 약물분자의 길이가 길수록 합성이 어려우며 산업화 단계에서 공법에 대한 요구가 기하급수적으로 증가한다. 약물 합성이 기존의 1/4 또는 1/8로 줄어들면 난이도가 대폭 감소되며 인체에서 최대한 효과를 발휘할 수 있다. 소분자는 체내에서 일부 대분자가 통과할 수 없는 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, 항종양 약물이 고형종양에 진입하기 어렵다. 고형종양 내부가 고도로 액화되고 압력이 아주 높기 때문에 대분자는 전혀 도달할 수 없지만 소분자는 자유 확산되어 작용 부위에 직접 도달하며 조립 후 작용을 발휘하여 더 나은 치료 효과를 얻을 수 있다. 연구진은 현미경에서 약물분자의 4가지 저중합체 상태를 뚜렷하게 관찰하였으며 약물 설계에서 분자 사이의 작용을 고려해야 함을 제안했다. 실제 작업에서 이론적으로 보완해야 할 부분도 많다. 예를 들어, 약물 선별에서, 약물과 단백질의 상호작용 방법을 입증해야 한다. 또한, 약물분자 결합에 필요한 에너지를 명확히 해야 에너지를 통해 분자가 2합체 형식 또는 기타 저중합체 형식으로 존재하는지 여부를 제어할 수 있다. 기존의 약물 설계 프로세스를 대폭 간소화하려면 아직 갈 길이 멀다. 해당 현미경 사진은 가능성을 입증하고 이론적 기반을 제공하였지만 구체적인 달성 방법 및 이에 기반한 이론과 실제 결합은 임상 약물 개발에서 많은 연구가 필요하다. 건축학에는 LESS IS MORE(적을수록 더 좋다)라는 이념이 있다. 최초의 "약물 표적화" 현미경 사진은 해당 이념을 약물 설계에도 적용 가능함을 제시한다. 정보출처 : http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2020-08/18/content_451006.htm?div=-1 |
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